长期记忆——神经元的长时程增强
一、神经元、信号传递简介
突触，是一小块的区域名称，而不是一个部位。简单来说，一个突触，是 轴突末梢 + 一小块空白的地方 + 树突（Dendrites）。这块空白的地方叫突触间隙（synaptic cleft）。突触区域的轴突末梢部分，叫突触前膜/突触前细胞；树突部分，叫突触后膜/突触后细胞。
突触长这样。其中带了颗粒的圈圈叫突触小泡，里面的颗粒就是神经递质。
信号的开头的话，是感觉神经元，比如眼睛，收到了光信号，转成电信号，随着神经元所属的神经系统把信号传递到脑子里去，触发对应的东西。比如看到老虎激发一下“战与逃”反应，让你快跑。或者说，看到Apple，触发了苹果的相关记忆之类的，于是意识中浮现出了一个苹果的样子。
脑子把信号传递到手上、肌肉上，那部分好像叫运动神经元。而回忆记忆什么的，似乎叫中间神经元。树突和轴突不一定有，比如有的感觉神经元就不一定有接收信号用的树突。
脑子中的“中间神经元”连起来的一小片，就叫神经回路。
二、神经元与现实联系、记忆相关的简要介绍
当我们第一次知道Apple是苹果的时候，刺激了一下相关的神经回路。这时候就像少有人走的路，杂草丛生，很难走。所谓“难走”，其实也就是，突触前膜放神经递质的单位较少、突触后膜接收神经递质的数量较少。要“回忆”起来，比较费力。
当我们训练很多次之后，变得很容易记住了。眼睛一看到对应的符号，立马精准打中对应神经回路，而且非常不费力。这是因为随着训练的增多，可以当作是“电击”的增多，大脑出于效率考虑，给突触前膜增加了 更多释放神经递质的单位，给突触后膜增加了更多的受体数量，而且还把突触前膜的体积和突触后膜的体积增大，放上了更多的释放神经递质的单位和受体数量。就像一条路走的人多了，就成了路。就像两个隔着河流的村庄，扩建了一大批发船的地点和一大批接收船靠岸的码头。效率更高了。更不费力了。
而且，也更不容易遗忘了。
这个训练稳固后的最终结果，叫晚期长时程增强。
三、短时程增强
说到长时程增强（LTP），就得讲讲短时程增强（Short-Term Potentiation，简称STP）来增进理解。
比方说，现在你手机收到一个验证码123456，你心里默念很多次123456——高频的强刺激。那么，起码在几秒到几分钟内，这段数字你还是记得住的。在这短短的时间内，“仿佛”“增强”得你已经记住了它。
这里发生的事情是这样的。首先，神经元“触电”，是有冷却的。多次默念验证码的时候，其实是速度很快地（毫秒级别）刺激了很多很多次，也就是在“触电”未冷却好时，又收到了“触电指令”。于是大量大量排放神经递质。突触间隙中浓度很高。突触后膜收到的信号强烈。于是就有“信号在这短期间被增强了”的效果。
但是，这种过度排放是有限度的——突触小泡的囊泡都排光了。排光了就传不了信号了。一个有趣的例子：你找一个非常熟悉的汉字，然后死死盯着它看，或者极快语速不停地念一分钟，一会儿之后，你会突然觉得这个字变得极其陌生，或者听起来像是一种外星语言。瞬间失去了对它“意思”的感知。这个就叫短时程抑制（Short-Term Depression，简称STD）。
那么为什么，你在一个小时后，没有记住验证码呢？因为短时程增强的强刺激次数不够。比方说，就看了一眼，记了一下，这算一次STP。然后后面就没有继续尝试刺激了。
而短时程增强的作用，主要发生在突触前膜这里。也就是排放神经递质的地方。而一个成熟的、稳定好用的突触连接，还需要突触后膜的受体得到升级。所以这里就引入了长时程增强的概念。
四、长时程增强 简介
那么长时程增强是什么呢？短时程增强，是刺激后，短时间内，增强。长时程增强，是刺激后，长时间内，增强。长时程增强的增强，是在突触后膜，增加了接受神经递质的受体、甚至增大了突触后膜的体积，然后通过释放逆行气体一氧化氮到突触前膜，升级突触前膜的神经递质排放系统、效率。
长时程增强，分早期长时程增强（Early Long-Term Potentiation，简称E-LTP）和晚期长时程增强（Late Long-Term Potentiation，简称L-LTP）。
早期长时程增强，就是突触后膜数次受到短时程增强的强刺激后，把细胞内已经做好的临时受体，运到突触后膜那边挂上。大概持续时间是1小时到1天。当没有再收到什么刺激的时候，出于节约能量的考虑，就再把临时受体收回暂时存放受体的仓库了。
晚期长时程增强，则是在E-LTP后，且在E-LTP未消散的时候，依旧能常常收到STP的刺激。于是身体认为这是一个经常会遭到有效信号刺激的地方，出于效率的考虑，决定在突触后膜修建更多的固定的受体，甚至增大突触后膜的体积，来修建更多的受体。这个时候，持续的时间就可以很久了。后面再偶尔强刺激的时候，更加稳固。于是更不容易遗忘。久而久之，变成长期记忆。就像我们知道Apple是苹果一样，回忆起来非常不耗费精力，可以在这上面进行思考，比如苹果落到地上。
五、和尚念经不触发 长时程增强
那么知道了这一点，我们就会想到尽可能多地触发“长时程增强”。而LTP由STP触发。那么是不是像和尚念经一直念“Apple是苹果”这样，一直刺激就好了呢？
我们前面提到，短时程抑制。如果一直念同一个东西，刺激同一个神经元，神经元用来运送排放神经递质的囊泡用光，做不出递质小泡出来。产生瞬间的信号无法传输的情况。也就是信号的强->无。
不过，囊泡终究还是会生出来。由于持续刺激的缘故，囊泡一有，就被排出去了、一有，就被排出去了。但每次排的囊泡数量不多，所以给出的神经递质的量并不多。也就是信号微弱。P.S. 囊泡只需要几分钟就能重新装填完毕。
也就是和尚念经的信号效果，是强->无->弱、弱、弱、弱。这样子。
那你说，一直有信号，久了，身体是不是就很识相，知道要触发E-LTP了吗？身体他是这么想的，这信号很微弱，似乎是没什么用的噪音，还持续了整整1小时，好烦人。肯定是骚扰短信之类的。然后触发了长时程抑制（Long-Term Depression，简称LTD），对这些信号变得不理睬了。反而弱化了这条神经。
六、长时程增强的触发机制
为什么弱信号是一个身体会意识到的变量？因为受体那边，有种叫NMDA的受体。比较高冷，平时不作反应，只有刺激大的时候才会反应。普通的受体，收到化学信号后，“发”电。这个突触后膜的“触电”一样是有冷却（从触电状态恢复为不触电状态）。如果能在冷却之前再得到**足够**的化学信号，来几次**足够强**的“触电”，就能有很大的刺激，于是可以足够唤醒NMDA。
为什么这里特意说到了“足够”呢？不妨就当作很冷的冬天，热水放在外面会降温。这个时候如果加入了热水，但量很少，比如如同水滴一样少，最后还是温度会掉到很低，也许会结冰。但如果加入的热水量很多，那整个杯子温度都会热起来。
要进入LTP，就需要NMDA受体起反应。要NMDA受体起反应，就需要突触后膜的刺激足够强。要突触后膜的刺激足够强，就需要多次STP的强信号（持续不断的STP导致的弱信号不算）。
这个NMDA是什么来头？为什么它触发了，就能进入LTP？也就是E-LTP？因为它的触发与否，决定了接收侧的神经元是否要将普通的临时受体从仓库中搬出来，以放到突触后膜。
七、LTP触发机制举例
举个例子。现在有一家小炒店。平时客户都是一个一个的来。一个派单的前台员工（突触前膜） + 一个炒菜做饭的厨师员工，两个人完全应付得来。有一天，突然来了50个客户（触发STP的高频刺激），前台员工（突触前膜）写单子（排放神经递质）当然就最大效率了，“3号桌的那个矮子要炒猪肝套餐、8号桌的那个胖子要青椒炒饭不放青椒...”，写了很多单子给厨师员工（突触后膜）。厨师员工就全力干活。
刚开始，前台员工知道这很急，写得飞快。然后手抽筋了。在手抽筋的情况下，半小时才能写1单，然后传给厨师员工。厨师员工从一下拿到很多单变成半小时拿1单，开始觉得工作清闲，没有压力。甚至开始偶尔偷偷懒摸摸鱼不干活。（持续不断的STP，导致的信号走向从强到弱，也就是前面说的强->无->弱、弱、弱、弱。）
但后来，客人们学聪明了（也就是进行学习任务的你），知道前台员工不懂得自己停下来休息，导致写单子的速度会变得巨慢，反而出餐更慢。于是约定发现前台员工手抽筋时，就离开餐厅不继续排队点餐以让前台员工休息一下（不继续刺激）。在餐厅外偷偷观察，恢复之后再继续来（间隔效应（Spacing Effect））。这一回，厨师就忙得转起来，摸不了鱼了。
这时厨师由于工作量（突触后膜得到了高刺激），眉头一皱，菊花一紧，感到压力山大（NMDA触发），于是抄起电话像老板请求增援。老板批准增援。由于不能轻易招聘厨师，毕竟招聘了就要给工资和五险一金，所以老板喊了自己两个游手好闲的朋友，说现在很忙过来店里给厨师搭把手（临时受体增加）。这就是E-LTP。
后来，又常常遇到了客户高峰，让厨师和临时搭把手的人感到工作量（突刺后膜高刺激）。老板就决定正式招聘新的厨师（增加了非临时的受体），并增加厨房面积（突触后膜体积增大）方便塞入更多的厨师。同时为了相应客户量，也增加了前台的面积和升级了点单设备让前台工作人员效率更高（突触前膜体积增大、效率升级）。这就是L-LTP，长期记忆。
但如果，没有遇到客户高峰，临时搭把手的人就回去游手好闲了，一切回到原来的样子（遗忘）。
八、现实生活 之 E-LTP
再具体点一下，现实层面的STP、E-LTP触发法。STP 对应的现实场景是被动输入。比如你漫不经心地读了一遍课文，或者听老师顺嘴提了一个知识点。这种单次的、微弱的刺激，只能触发 STP，转头就忘。而回忆行为，比如“合上书本，大脑用力回忆”或者“默写”，属于极其强烈的高频强直刺激，足够触发E-LTP。
但是E-LTP刺激得过久的话，受体会疲劳，然后脱敏、不反应，也就是不触发电信号了。不触发电信号，就意味着脱敏后对该神经元继续的刺激是无效的。也就是意味着，继续学习同一件事情，变得无效了，是无用功。但休息一下，受体从脱敏状态恢复，于是可以再次E-LTP刺激。
那你说如果我懂得学习中穿插入合适的休息，那能不能在白天的时候多次刺激同一段神经的E-LTP，来达到L-LTP呢？
为了讨论这个问题，需要提一下睡眠。
九、睡眠
睡觉时候，身体觉得把STP的，和微弱的E-LTP修剪掉了。而较强的E-LTP，在身体这位老板的眼中，看起来是这样的：对应的神经元插满了高能耗的临时受体（备用 AMPA 受体）。于是身体老板为了节约预算，修了一些新受体（DNA 转录，合成全新的 AMPA 受体蛋白质之类的），变成基础版（但娇嫩）的L-LTP（其实这个过程其实是以白天几十倍的速度回放对应刺激，高强度刺激神经元，来引导神经元自己形成L-LTP）。
这期间，除了较弱的E-LTP也被修掉之外，还修剪掉了长时间没用过的较弱的L-LTP。
还有，第一天睡觉时，E-LTP升级来的L-LTP很娇嫩，就像刚浇筑完、还没有彻底干透的水泥（支撑突触结构的“肌动蛋白（Actin）”网络还在动态调整中，并没有完全锁定）。如果第二天不复习不刺激，会因LTD机制而被拆掉（这就是著名的艾宾浩斯遗忘曲线在第一天疯狂下跌的生物学本质）。也就是抠门的身体老板通过监控发现，辛苦修的受体其实没有被用，猜测你骗了他，觉得根本不需要些受体，很生气，把受体拆掉了。
回到前面的问题，虽然白天的时候多次刺激E-LTP，可以形成L-LTP。但L-LTP的形成，是有新蛋白质被建出来的，是要消耗能量的，而白天的时候大脑要把大部分能量用于思考、运动和维持生存，留给突触大规模建设的“建筑材料”和能量是有限的。而且白天的时候还有“信号干扰”、以及白天做出来的L-LTP是放在海马体（记忆的内存）而不是大脑皮层（记忆的硬盘）之类的问题。总之就是白天做出L-LTP，不划算。把E-LTP做好就够了。在晚上睡觉时做出来的L-LTP才更高效、稳固。耐心点，跟种庄稼一样。
十、总结
所以，学习一个东西的时候，试着在阅读完后进行“回忆”动作，以便唤醒NMDA以触发E-LTP（可记住几小时~天）。并且回忆不需要太多次，多了浪费。而且回忆之间小休息几下，让受体恢复一下。得到一个较强的E-LTP。然后好好睡一觉，形成娇嫩的L-LTP（可记住1~2天）。然后第二天回忆之类的，稳固一下L-LTP（可记住几天）。再来要常常隔几天后默写、回忆之类的，重新刺激神经元，维持住基础版L-LTP。这样持续几个月后，就升级为终极版L-LTP（可记住几年~几十年）。
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